生物免疫治疗兴起已有一段时间，也逐渐普及在癌症治疗的过程中，越来越多的患者接受过或正在接受免疫治疗，无论是通过网络还是书籍，患者及家属对于免疫治疗有了基本的了解。在此，我们将重温关于PD-1/PD-L1的基本知识。 癌症之所以难以攻克，在于肿瘤细胞的狡猾，它们善于隐藏自己，肿瘤细胞隐藏自己的过程我们称为肿瘤免疫逃逸。 我们人体免疫系统具有免疫监视功能，当体内出现异常细胞时，免疫系统能够识别并通过免疫机制清除这些"非己"细胞，抵御肿瘤的发生发展。然而，这些异常细胞在某些情况下能通过多种方法逃避机体的免疫监视，在体内迅速增殖，形成肿瘤。 首先我们需要了解肿瘤细胞如何躲过免疫监视。 人体的免疫系统里，有一个叫做T细胞的免疫细胞，它素有“人体卫士”之称，它可以识别人体的肿瘤细胞并进行杀伤攻击。而T细胞表面有一种被称为PD-1的蛋白，是一种重要的免疫抑制分子，一旦它与相应的配体结合就会产生引起T细胞负调控的信号，而这个信号会抑制T淋巴细胞的增殖和活化，进而导致免疫效应降低。 肿瘤细胞之所以能逃过免疫系统的识别，是因为肿瘤细胞表面上的PD-L1蛋白，可与T细胞表面的PD-1结合。当T细胞的PD-1与肿瘤细胞的PD-L1结合后，便产生了抑制性信号，肿瘤细胞便逃过了T细胞的识别与杀伤作用¹。 利用PD-1抑制剂结合T细胞表面的PD-1或者利用PD-L1抑制剂结合肿瘤细胞表面的PD-L1，从而阻止肿瘤细胞利用这种方法逃过免疫系统的监视，逃过T细胞的攻击。这就是PD-1/PD-L1抑制剂的作用机制。 了解了PD-1/PD-L1的基本知识，我们再来介绍一个新东西ADCP。 ADCP(Antibody-dependent cellular phagocytosis)即抗体依赖的细胞吞噬作用。 抗体结构可以简单地分为Fab段和Fc段（如下图），抗体的Fab段结合病毒感染的细胞或肿瘤细胞的抗原表位，其Fc段与巨噬细胞表面的FcR结合，介导具有杀伤力的巨噬细胞直接吞噬Fab段结合的靶细胞。 这一段话看起来很复杂， 简而言之，ADCP的过程就是：通过抗体这个“桥梁”，让杀伤细胞识别靶细胞而后再吞噬靶细胞，达到消灭靶细胞的目的。在这个过程中巨噬细胞不可或缺。 咋一看ADCP对于我们人体是有好处的，因为可以利用这个原理直接消灭肿瘤细胞。 但目前已有相关基础研究发现了PD-1抗体的疗效可能跟ADCP效应有关，ADCP效应越弱，疗效反而越好。这个原因在于，我们所熟知的传统PD-1/PD-L1抑制剂大部分保留了Fc段结合能力，可能结合巨噬细胞表面的Fc受体，从而导致巨噬细胞将T细胞作为靶细胞吞噬。 通俗地讲，尽管PD-1或PD-L1抑制剂消除了肿瘤细胞的伪装，但它可能也会将T细胞和巨噬细胞进行“桥接”。巨噬细胞可不管你是好的还是坏的，一旦产生“桥接”，它就会开始杀伤模式，就算是我们的“好人”T细胞可能也会被“误杀”。 于是，巨噬细胞这样一个曾经抓小偷（肿瘤细胞）的好警察，可能最后会变成警局里的间谍，杀掉真正好的警察（T细胞）。所以，ADCP会抑制免疫治疗的效应。 那么接下来的问题就是我们如何减少ADCP的抑制作用，将免疫治疗的疗效发挥得更好？ 由百济神州研发的替雷利珠单抗（Tislelizumab）可以说巧妙地解决了这个问题，作为一个与众不同的PD-1单抗，它的创新之处就在于对抗体Fc段进行改造，让我们的T细胞和巨噬细胞不再“牵手”，以此降低ADCP效应，优化了结构，促进更强的免疫效应作用，从而提高疗效²。此外，替雷利珠单抗与T细胞的结合具有高亲和力和特异性。 既往研究已经显示，在晚期实体瘤患者中替雷利珠单抗具有良好的耐受性和抗肿瘤活性。作为我国自主研发的创新药物，替雷利珠单抗的出现体现了我国新药研发的能力和潜力，我们期待替雷利珠单抗在肿瘤的治疗中发挥更大的临床效益，能够造福更多的癌症患者。 参考文献： 1.Brahmer J R, Tykodi S S, Chow L Q M, et al. Safety and activity of anti–PD-L1 antibody in patients with advanced cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2012, 366(26): 2455-2465. 2.Zhang T, Song X, Xu L, et al. The binding of an anti-PD-1 antibody to FcγRΙ has a profound impact on its biological functions[J]. Cancer Immunology, Immunotherapy, 2018, 67(7): 1079-1090.温故——PD-1/PD-L1抑制剂抗肿瘤机制：
如何避免肿瘤细胞躲过免疫监视，让免疫系统识别并清除肿瘤细胞呢？
了解肿瘤细胞的免疫逃逸手段后，学者便研究出了PD-1/PD-L1抑制剂。
知新——ADCP与抗肿瘤
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